La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es la enfermedad degenerativa de las motoneuronas más común en los adultos. Se caracteriza por la pérdida progresiva de motoneuronas que da como resultado un cuadro clínico complejo y, finalmente, la muerte. En la presente revisión se presentan los hallazgos más recientes de la enfermedad. Menos de 10% de los pacientes corresponden a ELA familiar, asociado a varios loci de diversas funciones. De estos pacientes, más de 20% poseen mutaciones en el gen codificante de la enzima Cu/Zn superóxido dismutasa (SOD1). La presencia de inclusiones neuronales y defectos en el plegamiento de proteínas son comunes a todas las formas de ELA. La acumulación aberrante de neurofilamentos, la afectación del transporte axonal, el desbalance oxidativo neuronal y la excitotoxicidad mediada por glutamato son algunos de los posibles mecanismos que participan en la patogénesis de la enfermedad. El riluzol, un inhibidor de la liberación de glutamato, es la única droga aprobada para el tratamiento de la ELA, prolongando la sobrevivencia en tres meses. Más de 30 ensayos clínicos se han llevado a cabo con el fin de obtener nuevos tratamientos para la ELA, incluyendo antioxidantes, antiglutamatérgicos, inmunomoduladores y factores de crecimiento, con resultados insatisfactorios. Actualmente, la terapia génica, el ARN de interferencia y la terapia con células madres forman parte de las estrategias en estudio. Es probable que la intervención simultánea de varios eventos moleculares fisiopatológicos sea la estrategia más adecuada para alterar el curso de esta enfermedad.